故事发生在30至40年代初的上海。内容围绕无家可归的孤儿三毛，讲述三毛在“黄金”时代旧上海的历险事情。三毛生活在战争、殖民主义和通货膨胀所带来的贫穷苦难环境下。
三毛流浪记所说的是原为富家子弟的12-15岁少年三毛因为日本侵略而失去了父母，沦陷为孤儿。后他多次寻找母亲未果。他曾经做过多种苦力，例如擦鞋工等，但多次被地痞、日本军等人陷害。帮助过三毛的一共有几人，一个人是渔夫，后因为日本侵略而为保卫三毛而死；第二个是一个穷苦太太，他因为觉得三毛可以帮助自己的家庭而收留了他，后因为日军侵略而不得不抛弃他。在故事的开头到结尾，都叙述了三毛流浪的痛苦生活
三毛流浪记讲述了在解放前的上海，故事中的三毛按祖籍是江苏省苏州市人，故事讲述的是旧上海流浪的儿童时期三毛，他的母亲是大上海夜总会的一位舞女，与客人有关系才生下三毛，后因遭到迫害母亲惨死，没有亲人，无家可归，衣食无着。
吃贴广告用的浆糊，睡在垃圾车里，冬天就以破麻袋披在身上御寒。
为了生存，他卖过报，拾过烟头，帮别人推黄包车，但总是受人欺侮，但他挣到的钱连吃顿饱饭都不够。只有与他命运相同的流浪儿关心他，给他温暖。
