画中人为佛罗伦萨银行家弗朗斯柯·捷列·佐贡多的妻子丽莎。
她出生于1479年，达·芬奇为她画像时间是1503年，正是丽莎24岁的时候。画中人的主要神情是“微笑”，世人称之为“神秘的微笑”。银行家佐贡多以丰厚的酬金请达·芬奇为夫人作画。当夫人出现在画家面前时，她身着华贵的连衣裙，梳着时髦的发式，一绺绺卷发散在双肩，身体显得丰满，眉毛齐整，两颊绯红，颈项和手臂佩带着名贵珠宝，全身充溢着唯美但奢靡的贵族气息。在弯弯的双眉下面，明亮的眼睛闪闪发光。当她用目光注视着这位鼎鼎大名的画家时，一颗能容无限智慧的苏格拉底式的脑袋映入眼帘，面孔下面布满银白色的胡须，看上去像是暂留人间的神，这与她终日见到的粗俗商人大不相同。一瞬间发自内心的微笑，使她的脸显出夺人的光彩，令人神往，腼腆、调皮，似乎失去的青春又回来了。模特灵魂深处的奥秘，被观察敏锐的画家一下子抓住了。“我同意马上着手工作。”达·芬奇向蒙娜丽莎点了点头。
