明嘉靖三年，《清明上河图》转到长洲人陆完的手里。陆完死后，他的夫人将《清明上河图》缝入枕中，不离身半步。陆夫人有一娘家外甥王某，非常会讨夫人欢心。王某擅长绘画，更喜欢名人书画，便挖空心思向夫人央求借看《清明上河图》。反复恳请后，夫人勉强同意，但不许他带笔砚，只许他在夫人阁楼上欣赏，而且不许传给别人知道。
王某看了十余次以后，临摹出一幅有几分像的画来。当时专横跋扈的大奸臣严嵩正四处搜寻《清明上河图》，都御史王忬得知后，便花800两纹银从王某手中购得赝品，献给严嵩。严嵩府上有一装裱匠汤臣，认出画是假货，便以此要挟王忬，令其出40两银子贿赂自己，但王忬对其不予理会。汤臣恼羞成怒，在严嵩设宴欢庆时，将图上旧色用水冲掉，严嵩在众人面前大为窘迫，以后便寻机将王忬害死，临摹此画的王某也因此受到牵连，被抓去饿死狱中。
隆庆时，严嵩父子被御史邹应龙弹劾，严府被抄，《清明上河图》再度收入皇宫。
