区别主要在三个方面，一个方面是驴和骡子的遗传物质是不同的，它们的染色体数量不同。
第二个方面是骡子的个头要比驴高大一些。
第三个方面的不同是驴是可以繁殖的，骡子是不育的。
1、体型差异
驴的个头小于骡子。小型驴体重在130-190kg之间，大型驴体重在250kg以上；
而骡子有两种，其中驴骡的个头在马和驴之间，马骡的个头在马、驴、骡中最大。
2、外形差异
（1）鬃毛：驴的鬃毛很短，而且会立起来，随风不倒，骡子的鬃毛比驴长一些，能够倒下。
（2）体色：大多数驴的体色为黑色或灰色，而骡子少有此色。
（3）耳朵：驴的耳朵长于骡子，驴的耳朵就像两个长矛一样竖在头上，远远看上去十分显眼；骡的耳朵小一些，呈现短矛状。
（4）嘴唇：驴唇为白色，而骡子暂无这一特征。
（5）尾巴：驴的尾巴长于骡子。驴的尾巴会超过膝盖，而骡子尾巴较短，没有超过膝盖。
3、声音差异
驴能发出多种声音，而且很喜欢叫唤，类似于“土拨鼠叫”；骡子则不然，它们一般只会打响鼻与嘶吼。
4、繁殖力差异
驴属于正常的马属物种，有生育能力；骡子是驴马杂交而生的，由于其染色体个数的原因，因此极难生育。
