小说开头写道，东胜神洲有一花果山，山顶一石，受日月精华，生出一石猴。之后因为成功闯入水帘洞，被花果山诸猴拜为“美猴王”。
美猴王为求长生不老，四海求师，在西牛贺洲得到菩提祖师指授，得名孙悟空，学会地煞数七十二般变化，筋斗云可行十万八千里。
归来打败混世魔王，收复七十二洞妖王，结义六大魔王，泾河龙王因赌卦少降雨水，触犯天条当斩，求唐太宗救命。太宗臣魏征梦斩泾河龙王，太宗魂被迫入阴司对证。
还生后修建“水陆大会”。请陈玄奘主行法事，开演诸品妙经。
观世音显像，说其小乘教法，度不得亡者超升，指化陈玄奘去西天取真经。唐太宗认玄奘御弟，赐号三藏。
唐三藏西行，出离边界即落入魔洞，得太白金星解救。又遇到刘伯钦，唐三藏跪在路旁，大叫：“大王救命！”得救，之后念经度了刘伯钦父亲超生。在五行山揭去如来的压帖，救出孙悟空，赐号行者。
因孙悟空打死劫经的强盗，唐僧数落人，孙悟空一怒离去，观世音化作老母，传给唐僧一顶嵌金花帽，一道紧箍咒，骗悟空戴上金花帽，金箍嵌入肉中。唐僧念动咒语，悟空就头疼难忍，以此为唐僧钳束悟空的手段。
被黄袍怪摄入洞中的百花公主放了唐僧并央他到宝象国给父王送信，前来搭救。八戒、沙僧斗不过黄袍怪，沙僧被擒，唐僧被变作老虎。
悟空和八戒联手打不过蝎子精，请来昴日星官，昴日星官化作双冠子大公鸡，使妖怪现了原形，死在坡前。
在火焰山欲求铁扇公主芭蕉扇扇灭火焰。铁扇公主恼恨孙悟空把她的孩子红孩儿送往灵山做童子，不肯借，悟空与铁扇公主、牛魔王几次斗智斗勇，借天兵神力，降服二怪，扇灭了大火。师徒四人得以继续西去。
后来，师徒四人又先后除去了万圣老龙和九头虫驸马，荆棘岭杀死了所有吟诗作赋的树精，斗黄眉怪，打死蜘蛛精，请人帮助收蜈蚣精和青狮、白象、大鹏三怪。
师徒四人历尽千辛万苦终于来到了灵山圣地，拜见佛祖，却因不曾送人事给阿难、伽叶二尊者，只取得无字经。
燃灯古佛派白雄尊者提醒唐僧师徒又返回雷音寺，奉唐王所赠紫金钵做人事，这才求得真经三十五部五千零四十八卷、返回东土。不想九九八十一难还缺一难未满，在通天河又被老鼋把四人翻落河中，湿了经卷。
唐三藏把佛经送回长安，真身又返回灵山。三藏被封为旃檀功德佛，孙悟空被封为斗战胜佛，猪八戒被封为净坛使者、沙僧被封为金身罗汉，白龙马被封为八部天龙。孙悟空成了正果，金箍儿也自然脱落。自此五圣成真，共享极乐。
