鼠疫的爆发，是因为船员没有遵守威尼斯城于1374年发起，并在三年后由拉古萨城（现为克罗地亚的杜布罗夫尼克）完善的40日检疫隔离制度。针对有规律在各个港口反复出现的疫情，威尼斯共和国开始拒绝“可疑”船只的停泊。但不久后人们发现，即便放弃了被拒绝的货物带来的巨大商业利润，一艘“非可疑”船只也可能带来黑死病。因此在1377年，第五海事共和国（名字强调了当时的贸易往来程度）组建了第一批传染病医院。所有船员和乘客，即使身体健康，也必须在这些港口前面的医院小岛上停留一个月。这种预防措施展现出了效果，并在几年内被地中海的所有港口采用。很快，停留期变成了40天。因为根据希波克拉底的理论，急性疾病（例如鼠疫）在40天内就能表现出病征，否则就属于慢性疾病（因此可以推断出不是鼠疫）。从那时起，鼠疫又出现了许多次。在欧洲，最为严重、也是最近一次出现的鼠疫流行发生在1743年西西里岛上的墨西拿，主要原因是货船未能遵守检疫隔离期制度。这艘船是许多来自奥斯曼帝国的船只之一，它们中途停靠的西西里岛，在1734年被波旁王朝宣布为自由港，旨在促进经济发展。
1743年3月20日，一艘热那亚商船装载着谷物和布料（老鼠和跳蚤的理想栖息地）前往墨西拿。尽管健康监督员发现了一名水手在船上死亡，商船还是获得了停泊和让船员下船的许可。船长雅各布·博佐（Jacopo Bozzo）声称，该名水手的死亡是由于外伤所致，证据则是死者身上若干略显黑色的斑点。在接下来的几天里，其他水手以及船长也出现了同样的斑点并随后死亡。这一事实戳破了谎言，但一切都已经太迟了。在短短几个月内，70%的墨西拿居民死亡，占雷焦卡拉布利亚大区总人口50 000人的一半。但跟1347年在墨西拿爆发、折磨欧洲近5年，并被称为“黑死病”的鼠疫大流行不同，这一次鼠疫没有扩散。
