寂静岭2剧情与前作同在寂静岭发生但两者没有直接关系。主角詹姆斯‧桑达兰德（James Sunderland）收到于三年前去世之妻子玛莉‧雪帕‧桑达兰德（Mary Shepherd-Sunderland）的来信，信中写道“我在与你有着共同回忆的地方等你”。
为寻求真相，詹姆斯前往他与玛莉旅行之地点寂静岭，在镇上探索期间分别遇上自称为寻找母亲而前来之年轻女性安洁拉‧欧拉斯寇（Angela Orosco）、因体型肥胖而感到极度自卑且有被害妄想倾向的年轻男子艾迪‧唐柏斯基（Eddie Dombrowski）、与玛莉交好之八岁女孩罗拉（Laura）、以及长相与玛莉非常相似之女性玛利亚（Maria）。
玛利亚向詹姆斯表示不认识玛莉，并因感到害怕而与他同行，二人在医院寻找玛莉期间被怪物“三角头”（Pyramid Head）袭击，只有詹姆斯成功逃脱。詹姆斯决定前往他与玛莉度假之酒店调查，路上却发现玛利亚生还但被囚禁，且对被袭一事没有印象。
詹姆斯欲寻找方法救出玛利亚但在返回后发现她而死去。其后詹姆斯在一怪物手下救出安洁拉，获悉她曾被父亲性侵（镇上一则新闻剪报暗示她自卫下杀死了父亲），亦在重遇艾迪后获悉他曾重创一名欺凌者和杀死了一头小狗。詹姆斯在艾迪作出攻击下把他杀死。
詹姆斯于酒店中发现一录像带，显示他杀死了病危之玛莉。于一酒店房间中安洁拉因无法面对内心之罪恶而走进火炎中放弃生命。詹姆斯继续探索时遇上再次生还之玛利亚与两只三角头，玛利亚不久即被杀，詹姆斯至始终明了三角头乃自己希望受罚之投射，两只三角头亦随即自尽。詹姆斯最后于酒店顶部遇上玛莉或玛利亚（视乎玩家于游戏中各决定）并在她化为怪物后把她击败。视乎游戏内的各决定，共有五个结局。
