周瑜之死，与诸葛亮的确有些瓜葛。两人各为其主，政治谋略水火不容。诸葛亮的隆中路线是辅佐刘备成帝业，荆州、益州是刘备的地盘。周瑜的路线是竟长江之极，要夺取荆州、益州，划江与曹操抗衡。赤壁战后，周瑜与曹仁争夺南郡，打了一年多的仗，周瑜虽然取得了胜利，确也费了很大的力气，左肋还受了箭伤。孙权拜他为偏将军，领南郡太守，屯驻江陵。刘备在江南，刘琦死后，他称荆州牧，驻屯在公安。卧床之侧，岂容他人酣睡，实在是周瑜心上的一块心病。
公元210年，刘备入吴，周瑜建言孙权扣留刘备，孙权未听，还答应把荆州南郡借给刘备，要周瑜让出地盘，周瑜生气，可想而知。周瑜不向刘备交割南郡，而是向孙权提出出兵伐西川的建议。
他说：“趁曹操吃了赤壁大败仗的机会，让我和奋威将军孙瑜一起去取蜀，再并了汉中张鲁，然后，留下奋威守西川，我前据襄阳，压迫曹操。实现了这一步，北方也可以拿下来。”孙瑜是孙权的堂弟，一直与周瑜并肩作战，是孙氏宗室勇将。进西川要发大兵，为了打消孙权的疑虑，周瑜提出要孙瑜同行。为此，周瑜回到建业与孙权商量。这一次孙权同意了，让周瑜带领大军西上，刘备发出警告，派兵阻拦，周瑜未敢轻进，驻屯巴丘。周瑜这时确实感到力不从心，箭疮复发，也就短命死在那里，时年三十六岁。
