由于上世纪50年代信阳专区曾有过统辖驻马店的短暂历史，造成了外界不少人误以为驻马店是从信阳分出来的假象。然而，真实的历史却事与愿违，在元代行省制设立到如今的700多年历史当中，除了1950-1965年间，驻马店地区曾短暂隶属于信阳地区管辖之外，在历史上的绝大多数的时间，信阳地区都隶属于今天驻马店境内的汝宁府（汝南县）管辖。
那么早期的历史两地之间又是什么关系呢？据考证，秦汉至唐宋时期这1500年间，两地大致是以淮河为界，淮河以北属于驻马店，淮南以南属于信阳地区，这与今天两地的辖区划分几乎没有什么不同。
然而，唐代安史之乱后这一格局却发生变化，以往按照“山川形便”而划分的形态被藩镇割据所打破，而驻马店、信阳地区也在历史上第一次同属于一个行政区域。
公元755年，“安史之乱”爆发，为对付叛军，唐王朝被迫把边区的军镇制度引入内地。黄河下游出现了宣武、魏博、淮西军等诸多节度使。自此藩镇割据的情形更为严重。
淮西节度使原本叫淮南道节度使，是唐代中期藩镇叛乱的重灾区。淮西镇掌有蔡州、光州和申州三州之地（相当于今天驻马店、信阳地区）。然而，淮西镇从李希烈到吴元济，屡有乱作。德宗建中削藩，李希烈反叛，侵占周边十余州，阻断漕运通道，诱发了“奉天之难”。
贞元十五年(799年)德宗调动十七道平定淮西吴少诚，两年无果而终。因此淮西的割据几乎是一个长期遗留的历史问题，平定西川、镇海后，对淮西用兵势在必行。
随后吴少诚被他的义弟吴少阳杀死，吴少阳、吴元济父子继续占有三州对抗朝廷，一晃又是三十年。三州的大致范围，在如今河南省周口南部、驻马店、信阳一带。大唐元和十二年（817年），官军平定淮西，收复了脱离朝廷数十年的申、光、蔡三州。当时，发生在申州的战事也较为惨烈，据韩愈的《平淮西碑》记载：“道古攻其东南，八战，降万三千。再入申，破其外城”。
这样一来，申、光、蔡三州又被重新纳入唐帝国版图。到了元至元三十年(1293)以“蔡州去汴梁地远，凡事稽误，宜升散府”(《元史·地理志》)，遂升蔡州为汝宁府，因汝水泛溢截断上流，水患以宁得名。明清以来，今天的信阳地区及驻马店地区大部分时间都隶属于汝宁府管辖。直到信阳东部的光州雍正二年(1724)升为直隶州，辖光山、固始、息、商城4县，汝宁府的面积也不断缩小。
民国成立以来，汝宁府被新成立的汝阳道所替代。1914年，豫南道改称汝阳道，治所在信阳。辖信阳、南阳、南召、镇平、沘源、泌阳、桐柏、邓县、内乡、淅川、新野、方城、舞阳、叶县、汝南、正阳、上蔡、新蔡、西平、遂平、确山、罗山、潢川、光山、固始、息县、商城等县。辖境约当今河南省伏牛山、沙河、洪河、淮河以南地区。1927年废。共二十七县。1927年撤销汝阳道，改设豫南行政区（信潢行政区）治所今潢川县。
漫长的历史时期，驻马店与信阳的关系，大致经历了从同为平级关系，再到同属一个行政区，最后发展到同为平级关系的过程，而信阳地区也从早期的申州、光州并立，一直到今天同属一个行政区的格局，这些都是从经济、地理等众多因素考量的结果。
