口袋妖怪病毒首次出现于第二世代。
口袋妖怪病毒没有副作用，与异常状态不同，口袋妖怪病毒无法被口袋妖怪中心或任何道具治愈，每只口袋妖怪只能感染至多一次。处于口袋妖怪病毒的精灵在战斗结束时，获得的努力值翻倍。
通过战斗获得的努力值（矫正背心、力量护腕等）也会翻倍。
对非通过战斗获得的努力值（如营养药剂、树果、羽毛等）无效。
口袋妖怪病毒在几天后就会消失，但将精灵存入电脑或饲育屋时，时间停止计算。
2感染编辑
每场战斗结束后，身上的每只精灵各有3/65536的几率感染口袋妖怪病毒。
如果一只精灵已经处于口袋妖怪病毒状态，战斗结束后有1/3的几率将口袋病毒传染给队伍中与它前后相邻的精灵。
从第三世代开始，蛋也一样会被感染口袋妖怪病毒。
主角首次遇到病毒时，口袋妖怪中心的护士会做一点解释，告诉主角口袋妖怪病毒是口袋妖怪身上的“微生物”。
在金·银·水晶与心金·魂银中，当第一次出现口袋妖怪病毒状态时，会收到空木博士的电话，告知口袋妖怪病毒没有副作用，并会逐渐消退。
3免疫编辑
口袋妖怪病毒持续1到4天，在感染病毒后的4天内的凌晨0点时解除。
解除口袋妖怪病毒的精灵将会进入病毒免疫的状态，原本努力值翻倍的效果依然存在，不会因为免疫而消失。但不会再次出现口袋妖怪病毒，也不会把病毒传染给其它精灵。
到第三世代为止，口袋妖怪病毒免疫状态在精灵资料页面显示为一个黑点。 从第四世代开始，显示为一个笑脸。
在火红·叶绿等游戏中，由于不存在时间系统，所以病毒不会消失。
4消失编辑
由于第一世代没有口袋病毒设定，在第二世代中，将感染口袋病毒的精灵传入第一世代的游戏，该精灵的口袋妖怪病毒会连同免疫状态一起彻底消失。
