六安是全国著名的革命老区。
早在1920年，以辛亥革命老战士朱蕴山为代表的六安进步知识分子，就组织了“中国革命小组”，从事马克思主义的宣传和反帝反封建活动。
1923年，寿县小甸集成立中国共产党特别支部，直属党中央领导，是安徽建立最早的党组织。
1929年，相继爆发了立夏节起义和六霍起义，诞生了红十一军三十二、三十三师，创建了皖西革命根据地。皖西成为红军的摇篮之一，鄂豫皖革命根据地的重要组成部分。1932年3月，徐向前在这里指挥了历时48个日日夜夜的苏家埠战役，粉碎了国民党军队的“第三次围剿”，取得了鄂豫皖苏区空前的大胜利。抗战初期，六安以其重要的地理位置一度成为安徽省首府，国共两党的重要机构设驻于此。
1938年2月，安徽省抗日民众总动员委员会在六安成立，董必武曾在这里指导和推动抗日救亡运动。
1947年6月，刘伯承、邓小平率晋冀鲁豫野战军主力，千里跃进大别山，成为中国革命战争中的重大转折。
