汉武帝刘彻不愿在屈辱匈奴，为了打败肉奴，想方设法联合一切反对匈奴的力量。听说大月氏国王的头盖骨被匈奴人砍下制成了酒器，大月氏举国西迁，汉武帝决定派遣张骞出使西域联合大月氏国家夹击匈奴。古代大月氏国大约在今天的阿富汗一带。
公元前138年，满怀抱负的张骞奉汉武帝之命，带着100名勇士和物资用品出发了。堂邑父做向导和翻译，他是归顺汉朝的匈奴人。
去往大月氏，必须经过匈奴的领地，还没走上几天，张骞他们这行人就被匈奴兵发现了，并且抓住关起来，这一关就是10年。
这10年里，张骞始终没有忘记自己的使命，时时刻刻都想着逃跑。终于有一天，张骞趁看守不注意，和堂邑父逃了出去，来到了一个叫大宛(今乌兹别克共和国境内)的国家。国王非常清楚西汉王朝的强大和富有，非常热情地招待了汉朝使者。还派人护送他们去了大月氏国。
非常遗憾的是，大月氏人迁到大夏（在今阿富汗北都)附近后，不想再打仗，就拒绝了张骞的请求，张骞和堂邑父在那住一年多，也没能说服他们，只好失望而归。此时距离地离开长安，已经整整13年了。
敦煌壁画 张骞出西域
虽然没有达到目的，但这次出使西城，让张骞对西城的情况有了比较详细的了解，并向汉武帝一一禀报说:我们在大夏国（今阿富汗斯坦巴尔赫附近）的时候，看到了蜀地出产的细布，当地人告诉我们说，这是从天竺（古代中国对今印度和印度次大陆国家的统称）商人那里买来的。既然天竺和蜀地通商，那就说明，天竺离蜀地并不远。
于是汉武帝又派张骞带着大批礼物，从蜀地出发，去寻找天竺。结果走了好几千里路，没发现天竺，却意外地结交了滇越国(今云南省东部)。汉武帝觉得很满意，又重赏了张骞。
匈奴被卫青和霍去病赶到了大漠以北后，西域很多国家都摆脱了匈奴的控制。公元前119年，张赛带着300名勇士，以及大量的黄金和牛羊等礼物，再次出使西域。他先是到了乌孙国（天山地区附近），与乌孙国建立友好邦交关系，接着又让副手出使大宛、大月氏等国家。
从此以后，汉朝与西域建立了密切的外交关系。
