质能方程的推导需要用到狭义相对论中的质速关系（从洛伦兹变换中得到）：
质速关系表明，物体的惯性质量并非一个不变的常数，而是会随着速度v的加快而变大。当速度v趋于光速c时，原本静质量只有m0的物体，运动质量m会增大到无穷。这也是为什么对于那些拥有静质量的物体，光速是不可能达到的极限；而对于那些没有静质量的物体，光速就是它们的唯一所能运动的速度。由于惯性质量会发生变化，所以需要对牛顿第二运动定律进行拓展：F=dp/dt=d(mv)/dt结合上述两式，可以计算出物体在速度为v时所具有的动能：
在上式中，mc^2表示物体在速度为v时所具有的能量，m0c^2表示物体在相对静止时所具有的能量。于是，就能得到质能方程：E=mc^2。从质能方程中可以看出，质量和能量在本质上是等价的。质量在某些情况下会转变为能量，例如，核裂变、核聚变和湮灭反应。反过来，能量在某些情况下也会转变为质量，例如，布莱特-惠勒过程、宇宙创生过程。此外，需要注意的是，质能方程并非促使原子弹的诞生，而是人们制造出原子弹之后，利用该方程解释了原子弹的机理。不过，爱因斯坦对于原子弹的诞生还是起到了作用，因为他当年与另一位物理学家西拉德（核链式反应的真正提出者）联名写信给罗斯福总统，这多少促成了后来的曼哈顿计划。
