孟庆和、王天和、慈禧太后、田魁；
孟庆和：沧州有名的药商奸商，一贯的欺行霸市、大肆贩卖假药劣药，强买强卖。
王天和：嫉贤妒能，道德仁义丧失，一味地想至喜来乐于死地，与孟庆和是狼狈为奸。
慈禧太后：清朝最后一位掌权人，生活及其骄奢淫逸，对外与西方列强签订各种不平等条约，对内镇压义和团和太平天国农民起义，使得百姓生活在水深火热之中，最终导致清朝的灭亡。
田魁：受喜来乐救命之恩，因怕戊戌变法失败牵连自身将救命恩人喜来乐出卖，实属忘恩负义之辈。
除了上述可选为四大恶人之外，剧中沧州赵知府、狗腿子卢忠等也可评为恶人。
