1991年1月4日凌晨，三毛在医院以丝袜自缢身亡。享年四十八岁。而对于三毛自杀的原因，人们也做了许多猜测：
1. 躯体疾病：这是台湾警方的结论，根据是三毛死于医院。三毛曾怀疑过自己和母亲同样的病:子宫内膜癌，为此，她决定住院做进一步检查。1991年1月2日晚，三毛到荣民总医院住院，第二天上午10时，医生为三毛作了小手术。根据手术判断，三毛患的是一般妇科疾病，并非她自己所怀疑的癌症，因此医院决定让她5日出院，可是三毛死在了4日清晨。
2. 抑郁症：这是文学界所下的一般论断，根据是在三毛的作品中不时表现出的敏感、脆弱和哀伤，而且在文学史上也有不少作家死于自杀。
3. 为情所困：这是较为普遍的说法，三毛确实有过为情所困的遭遇。她与丈夫荷西的爱情是被广大读者见证过的，然而荷西却早早离开了她，在三毛的后期作品中常常叙写生离死别的悲哀和痛苦，以及对早逝爱人的深切怀念。在荷西之后，三毛也接触了几位男友，但都没有结果。在孤独一人的压抑中，三毛有没有做出早些与她的爱人团聚在天国的决定？确实有可能。
