《蜘蛛侠3》反派有弗林特·马尔科和埃迪·布鲁克。
弗林特·马尔科沙人：一名越狱的逃犯，在逃跑的时候不慎跌入带有严重核辐射污染的沙坑，导致他变成了沙人，可以随意改变身体的形态为沙子。为了给女儿治病，他需要搞到很多钱，因此他成了蜘蛛侠管理城市治安要惩治的目标之一。并且，他还和彼得叔叔的死亡有很大关系。后来，同毒液联手挑战蜘蛛侠。
埃迪·布鲁克毒液：一名机灵狡猾的摄影记者，彼得在报社的同事，穿着讲究，懂得讨女人的欢心。因制作假照片的事被彼得揭穿而被炒了鱿鱼，因此怀恨彼得。当彼得在钟楼顶摆脱外星寄生体的时候，正巧站在楼下的埃迪继承了寄生体。他联合沙人，想一同除掉彼得。
