南京故宫在洪武二十四年最终完善后，在靖难之役最后时刻，从奉先殿燃起大火，延烧东路部分建筑。永乐改元后，陆续恢复一些建筑，并在永乐四年将皇城西墙从今天黄埔路附近拓展到今天的龙蟠路一线。迁都之后，在正统朝正式定都北京前，历任南京守备，例如郑和，一直在做维护和重建宫殿的工作，但是正统后，基本就放弃了南京宫殿。成化、弘治朝，南京宫城的中轴线建筑陆续遭雷击焚毁，朝廷也禁止重建。在嘉靖朝，南京太庙遭雷击焚毁，对于如此重要的礼制建筑，嘉靖帝亲自下令不许重建，仅做高墙将太庙遗址围合。
明廷放弃南京宫殿一是因为已经定都北京，南京宫殿并无使用功能，无需重建，其次是正统以后朝廷的财政情况逐渐恶化，已无力同时维持两座皇城的运行。
入清后，将皇城的西墙和北墙扩大为满城，东墙、南墙及承天门、端门、东安门等陆续拆毁，砖石用作旗人住宅、府衙的建筑，但宫城只是封闭，任期自然毁坏。康熙朝曾下令将宫城内残余建筑拆至普陀山法雨寺建圆通殿。
太平天国战争对明故宫损毁极大，因为旗人在满城及宫城做激烈抵抗，太平军的攻势将午门、西华门、玄武门轰塌大半，直到民国初年都尚未恢复。扩建天王府时曾移走不少明故宫遗址的建筑材料。
民国初，为解决落魄旗人的生计，政府允许旗人拆解满城，也就是皇城和宫城的城墙，将城砖变卖，此举及导致了明故宫作为一个整体的消失。此后建中山路、行政区、修机场，导致了太庙、社稷坛、午门、西华门、御河遗址的不同程度的损毁，有的从此消失。
建国后，明故宫地区大部分划归军区，50 年代曾有过平整土地运动，遗址上尚存的夯土遗迹也被平毁。后由于城市开发建设，除中轴线外的大部分地区都建成现代建筑，其地下的建筑遗址也惨遭灭顶之灾。
