1979年，伊朗伊斯兰革命前，美国与伊朗巴列维王朝关系密切。
1979年，伊朗伊斯兰革命后，由于发生伊朗扣押美驻伊使馆人员引发的人质事件，两国关系恶化。
1980年4月7日，美伊断交。断交后，美对伊实施遏制和孤立政策，伊视美为敌人。两国关系从此处于严重敌对状态。两伊战争期间，美国支持伊拉克。
1988年8月，两伊战争停火后，美曾表示愿同伊官方权威人士接触以缓和关系，但遭到伊朗的拒绝。
克林顿担任美国总统后，美国仍以伊朗“支持国际恐怖活动”为由，对伊采取政治孤立、经济制裁和军事施压的政策。布什入主白宫后，特别是9·11事件后，美对伊朗政策日趋强硬。美不仅称伊是“邪恶轴心”国之一，还将伊列为支持恐怖活动“最积极”的国家，继续对伊实行制裁。
2003年初，伊朗核问题凸显，美国多次指责伊朗秘密研制核武器，并向伊朗施压，以期遏制伊朗的核技术开发。
2005年6月，内贾德当选伊朗总统之后，伊朗在核问题立场上的态度以及采取的一系列措施引起美国的严重不安。在美国的推动下，联合国安理会先后通过对伊实施制裁的第1737号决议和第1747号决议。
