锦衣卫指挥使，为锦衣卫首领，正三品官衔，一般由皇帝亲信武官担任，直接向皇帝负责。朱元璋为加强中央集权统治，特令其掌管刑狱，赋予巡察缉捕之权，下设北镇抚司，从事侦察、逮捕、审问等活动。
第一任指挥使在历史上没有明文记载，不过有锦衣卫指挥使名分的第一人 是毛骧，毛骧制造了胡惟庸死后的牵连大案，最后自己也被朱元璋为了平息众怒而杀头。
第二任是蒋瓛，历史上蓝玉谋反的罪证就是他秘密禀告朱元璋的，蓝玉案之后也被朱元璋赐死。
第三任是宋忠，洪武末，为锦衣卫指挥使。有百户以非罪论死，忠疏救。御史劾之，太祖曰：“忠率直无隐，为人请命，何罪？”遂宥百户。寻为佥都御史刘观所劾，调凤阳中卫指挥使。三十年，平羌将军齐让征西南夷无功，以忠为参将，从将军杨文讨之。师旋，复官锦衣。建文元年，以都督奉敕山海关总镇总边兵三万屯开平，悉简燕府护卫壮士以从。又以都督徐凯屯临清，耿瓛屯山海关，相犄角。北平故有永清左、右卫，忠调其左屯彰德，右屯顺德以备燕。怀来之战忠败，死之，生子十，七被杀。此后到建文时代 都没有常设。
第四任是明成祖时的纪纲，永乐十三年（1415年），他将《永乐大典》总裁官解缙置于雪地冻死。永乐十四年（1416年）因为支持汉王夺嫡被杀。
