大宅门故事讲述了中国百年老字号“百草厅”药铺兴衰史以及医药世家白府三代人的恩恩怨怨。
918事变后，东北药材禁运，老号百草厅断了货源，面临危机，杨九红静女扮男装出关运货经历艰难将要运回，挽救了老号的危机。
尽管他在去东北期间一直把槐花带在身边以防失宠，却不了家中景琪与丫头香秀好上，杨九红悔之不及，将一腔怒火满醋意发泄到槐花身上，致使槐花悬梁自尽，景琪惹上官司。
而景琪管家王喜光作恶多端，终于东窗事发，被景琪逐出府门。因而怀恨在心，见有机可乘，便落井下石，景琪送去了大狱，机智的湘绣上下周旋，终将景琪救出，景琪决心要娶香秀。
七七卢沟桥事变，景琪长孙由占元参加了共产党的抗日组织，白府成了侵略军注意的焦点，景琪因拒绝与日军合作，被逼躲到了湘绣家，终于决定违反家规将香秀续弦。立即遭到全族人的反对，景琪力排众议挥刀明誓，全族震惊，终与香秀成亲。
日军又通过当了汉奸的王喜光逼迫景琪做药行商会会长，并以杀害占元相威胁，景琪坚决不做汉奸。
可又担心长孙占元受害，无法解脱。此时，深受日军伤害的年已八十的白颖宇挺身而出当了会长，在就职大会上痛斥日军宣传抗日，悲壮殉国。至此白家大宅卷入了轰轰烈烈的抗日洪流中。
