一、所属科目不同
1、驴：马和驴同属马属，又名二驴，但不同种，它们有共同的起源，体型比马和斑马都小，但与马属有不少共同特征：第三趾发达，有蹄，其余各趾都已退化。
2、骡子：哺乳类奇蹄目动物。马和驴的种间杂种，主供役用。由公驴和母马所生的杂种为马骡（Mule），简称骡；由公马和母驴所生的杂种为驴骡（Hinny）。
二、外形不同
1、驴：驴的形象似马，多为灰褐色，不威武雄壮，它的头大，且耳朵长，胸部稍窄，四肢瘦弱，躯干虽短，但较长于四肢，因而体高和身长不相等，呈小长方型。颈项皮薄肉厚，蹄小坚实，体质健壮，抵抗能力很强。
2、骡子：厚实的头，长的耳朵，稀薄的肢体，小狭窄的蹄，短小鬃毛缺席栗子(有角的成长)在里面和尾巴无毛在根，骡子看似驴，在高度和身体，脖子形状和外套均一和牙，看起来像马。不过听起来完全象驴或马。
三、生活习性不同
1、驴：藏野驴，主要分布在青藏高原；中亚野驴产于中国新疆维吾尔自治区、蒙古人民共和国、苏联贝加尔湖附近、伊朗、阿富汗，在叙利亚与阿拉伯半岛北部，据信已经灭绝。亚洲野驴不是典型的驴，耳壳比非洲野驴短，蹄较大，鸣声似马。
体长200～220厘米，肩高约130厘米；夏毛鲜棕栗、红棕色，冬毛淡灰色。
2、骡子：骡和驴骡一般从两岁起就可用于轻役。普通骡驮载75～100千克可连续使役5天以上；短时间使役可驮100～125千克，日行35公里左右。在中国西南山区多用于驮运；西北、华北和东北等地区多用于挽曳。使役方法和作业量与马基本相同。
