慢乙肝抗病毒治疗的初始治疗是选择核苷还是核苷酸？这一直是肝病科医生非常关注的问题。第一期“集思争鸣-乙肝云学院”学术辩论专场，围绕“慢乙肝抗病毒治疗的初始治疗是选择核苷还是核苷酸”这一辩题，由首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授、闫杰教授，首都医科大学附属北京佑安医院高原医师组成的正方团队，与由大连医科大学附属第二医院李荣宽教授、首都医科大学附属北京佑安医院邹怀宾教授、鞍山市传染病医院白鹤医师组成的反方团队展开了激烈的辩论。
此次辩论由首都医科大学附属北京佑安医院陈煜教授主持。肝胆相照平台特将辩论精彩内容进行提炼，以飨读者。
双方基本观点
正方辩友观点：
慢乙肝抗病毒治疗的初始治疗应选择核苷
在临床上，药物选择的考量主要出于以下四个方面。一是治疗效果，对慢乙肝治疗需强效、低耐药；二是安全性，需要将药物不良反应的发生率降至最低；三是价格，良好的性价比是专业素养和职业道德的双重要求；四是初始治疗不可持续时应有循证医学数据支持的成熟替代方案。
正方认为慢乙肝抗病毒治疗的初始治疗应选择核苷的原因：
第一，多项RCT研究显示恩替卡韦（ETV）/替诺福韦（TDF）在远期疗效（预防肝癌）方面无差异（图1）。正方团队对在Pubmed上检索到的8篇使用ETV或TDF治疗慢乙肝的文章进行分析，结果显示两种药物在远期疗效方面无差别。
图1.多项RCT研究显示ETV/TDF在远期疗效方面无差异
第二，多项RCT研究显示ETV治疗5年后依然保持低耐药的特性。使用ETV治疗五年的时间，其耐药发生率不足2%（图2）。
图2. ETV治疗5年累积耐药发生率
第三、慢乙肝治疗一线药物中ETV的线粒体毒性最低，安全性最佳。核苷类似物通过抑制HBV DNA聚合酶来抑制病毒复制，会对人体线粒体DNA（mtDNA）聚合酶γ有微弱抑制作用，从而造成线粒体数量减少或功能异常，肝外不良反应可能是由于其线粒体毒性作用所致。目前ETV暂未发现线粒体毒性，是目前表现最佳的抗病毒药物。
第四、TDF带来的肾功能副作用和医疗花费不容忽视，会造成严重的经济负担。此外，慢乙肝治疗一线药物中ETV的品牌众多，价格最低，可及性最强。这说明ETV是性价比最高的药物。
第五、ETV应答不佳患者有标准化处置方案，即加用无交叉耐药变异的核苷酸类似物（如TDF）。一项回顾性队列研究[1]，共纳入68例ETV应答不佳患者，其中25例转为TDF单药治疗，43例加用TDF治疗，中位治疗时长分别为16个月和17个月， 比较两组病毒学应答率结果显示，换用TDF或加用TDF均可以达到较高的病毒学应答率（图3）。
图3.ETV应答不佳患者换用TDF或加用TDF的病毒学应答率
正方观点总结：第一要强效，第二要长效。长效存在两方面问题，第一会不会耐药，第二副作用多大。ETV副作用小且不易耐药，可达到强效且长效。
反方辩友观点：
慢乙肝抗病毒治疗的初始治疗应选核苷酸
我国当前约有8 600万HBV感染者，他们存在肝脏疾病进展和发生肝硬化、肝癌等风险。反方从核苷酸类似物的抗病毒疗效更优、安全性更优、更适合特殊人群这三方面展现证据，进行观点阐述。
第一、核苷酸类似物的抗病毒疗效更优。
1）ETV与TDF的病毒学应答率比较：美国斯坦福大学医学院进行了一项直接对比研究[2]，将核苷酸类似物（TDF）和核苷类似物（ETV）的病毒学应答率进行了两两对比。研究共纳入345例慢乙肝初治患者，其中210例通过倾向性得分匹配法以1:1分配接受至少12个月的TDF或ETV，每3-4个月进行临床检查，生化及病毒学评估，比较TDF和ETV长期疗效。结果显示HBeAg阳性初治患者中，TDF抑制病毒的效力优于ETV（P=0.035），基线HBV DNA＞6log10 IU/mL初治患者中，TDF抑制病毒的效力也优于ETV（P=0.012）（图4）。
图4.ETV与TDF的病毒学应答率比较
2）ETV与TDF的HBsAg下降水平比较：日本的一项随机、对照、双盲研究[3]纳入了166名初治慢乙肝患者，以2：1随机分组入TDF或ETV（48周后开放标签全部采用TDF治疗），观察病毒学应答及HBsAg下降情况等。24周和48周时TDF组HBsAg下降幅度均大于ETV组，且48周时恩替卡韦组没有1例患者实现HBsAg下降>1 log，但是TDF组有4例（图5）。
图5.ETV与TDF的HBsAg下降水平比较
3）代偿期肝硬化患者使用两类药物肝硬化逆转率比较：一个全球多中心队列研究[4]纳入了348例慢乙肝患者。患者在ETV/TDF治疗前有代偿性肝硬化，并且有治疗5年时可靠的肝脏弹性图。5年时，LSM < 12的患者246例(71%)，≥ 12 kPa的患者102例(29%)。多因素Logistic回归分析显示肝硬化弹性成像逆转与基线BMI≤ 30 kg/m2、无糖尿病以及TDF治疗独立相关。TDF治疗组的逆转率高于ETV治疗组（图6）。
图6.ETV与TDF治疗肝硬化逆转率比较
4）两类药物降低肝癌的研究数据比较：一项系统回顾和meta分析[5]，共纳入15项研究，（16101例患者服用TDF、45686例患者服用ETV），比较替诺福韦和恩替卡韦对肝癌的预防作用，研究的主要终点是进展为肝癌。结果表明与ETV相比，使用TDF治疗慢乙肝患者的肝癌发生风险降低了20%（图7）。
图7.ETV与TDF治疗降低肝癌发生率比较
第二、核苷酸类似物的抗病毒疗效更优。恩替卡韦注册临床研究显示，ETV在慢乙肝初治患者中具有高耐药屏障，5年累积耐药发生率仅1.2%，而在拉米夫定经治患者中高达51% 。而在TDF全球III期注册研究中的198例慢性乙肝患者（118例HBeAg阴性和80例HBeAg阳性）完成了10年随访，未发现相关耐药。因此，核苷酸类似物（TDF、TAF）具有更高的耐药屏障。
第三、一些特殊的慢乙肝人群更适合选择核苷酸类似物。对于肾功能不全，接受血液透析的慢乙肝患者，TDF是唯一一个不需要调整剂量的药物。此外，TDF也是唯一一个指南推荐的可以在孕期进行抗病毒治疗的药物，且各大指南均表明使用TDF治疗，母乳喂养不是禁忌。
反方观点总结：在临床上需要疗效更优、安全性更优以及适合特殊的慢乙肝人群的药物。总的来说，TDF在这三个方面都有更好的表现。
攻辩环节
正方提问反方环节
问题：核苷酸类似物是否有额外的抗肿瘤效应？
回答：TDF在逆转肝纤维化、肝硬化上有更好的效果，逆转肝纤维化、肝硬化就可以预防肿瘤的发生。
问题：TDF和TAF在骨安全性方面上的差异是否有统计学意义？
回答：是有统计学意义的，TAF在骨安全性明显优于TDF。
问题：TAF和TDF的价格较高，如何考虑性价比问题？
回答：最好的治疗就是预防，如果能预防肝癌的发生，性价比才是更高。
问题：TDF导致肾功能不全的问题较为突出，怎样看待这一问题？
回答：TAF可以较好的解决肾功能不全的问题。而且ETV也有肾功能不全的报道。
反方提问正方环节
问题：年轻的患者应选用核苷/核苷酸治疗？
回答：基于ETV的高疗效、低耐药、性价比高的特点，年轻人更应选择ETV进行初始治疗。
问题：存在肾功能损伤的患者应选用核苷/核苷酸治疗？
回答：ETV用量更小且可达到更好的效果，出现肾损伤的患者应选用ETV治疗。
问题：育龄妇女应选用核苷/核苷酸治疗？
回答：未怀孕时可以选用核苷类药物治疗，在怀孕后再进行换药也是没有问题的。
问题：有肿瘤家族史的患者应选用核苷/核苷酸治疗？
回答：只要HBV DNA能控制在较低水平，就能达到较好的抗肿瘤效果。
问答环节 观点总结
谢尧教授：根据高志良团队的调查结果，在我国年龄超过40岁的慢乙肝患者有70%都进行了抗病毒治疗，这意味着慢乙肝抗病毒药物的选择是很重要的问题。而TDF的副作用很难检测，目前能够监测肾小管功能的三级甲等医院不超过50%。肌酐、尿素氮、肾小球滤过率不足以代表肾小管功能，因此还可能有很多潜在的未检测出来的肾损伤患者。
李荣宽教授：抗病毒的目标就是长期抑制病毒的复制。目前常用的一线核苷酸类似物有TDF和TAF，二者都是没有耐药性的，这有利于患者长期用药。在副作用方面，核苷酸类似物并不是所有药物的副作用都比ETV大，比如TAF可以减少骨肾毒性的影响。
参考文献：
1.Lu L,Yip B,Trinh H,et al.J Viral Hepat, 2015,22(8):675-681
2.Ji WP, et al. BMC Gastroenterology, 2017, 17(1):39.
3.Koike K, et al. Hepatol Res, 2018 ,48(1):59-68.
4.FRI-197.Journal of Hepatology 2019 ,70:e477-478
来源：肝胆相照
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